Al combinar "porciones" genéticas existentes, o ingeniería genética, en nuevas formas, los ingenieros del MIT han transformado las células bacterianas en calculadoras vivientes capaces de calcular logaritmos, dividir y hacer raíces cuadradas, con sólo usar tres o menos porciones genéticas.
Los circuitos realizan los cálculos de forma analógica mediante la explotación de las funciones bioquímicas naturales que ya están presentes en la célula, en lugar de reinventarlas con la lógica digital.
Esto los hace más eficientes que los circuitos digitales perseguidos por la mayoría de los biólogos sintéticos, según afirman Rahul Sarpeshkar y Timothy Lu, ingenieros del MIT, ambos autores principales del documento donde se describen los circuitos publicado el 15 de mayo en Nature.
"En analógico se calcula sobre una serie continua de números, lo que significa que no está sólo blanco y negro, es gris o algo así", comenta Sarpeshkar, profesor asociado de ingeniería eléctrica y ciencias informáticas y el jefe en circuitos analógicos y sistemas biológicos del grupo del MIT
El cálculo analógico sería particularmente útil en el diseño de sensores móviles frente a patógenos u otras moléculas. Los sensores analógicos también podrían combinarse con circuitos digitales para crear células que puedan acometer una acción específica provocada por el umbral concentración de ciertas moléculas.
"Se podría hacer un montón de detecciones iniciales con los circuitos analógicos, porque tienen múltiples aplicaciones y una cantidad relativamente pequeña de porciones pueden dar una gran complejidad, y tienen salida en un circuito que toma decisiones lógicas", dice Lu, profesor asistente de ingeniería eléctrica, ciencias de la computación e ingeniería biológica.
Las ventajas analógicas
Sarpeshkar ha identificado previamente las similitudes termodinámicas entre los circuitos analógicos de transistores y los circuitos químicos que se dan dentro de las células. En 2011, aprovechó tales similitudes para modelar en un circuito electrónico las interacciones biológicas entre el ADN y las proteínas, utilizando sólo ocho transistores.
En el nuevo artículo de Nature, Sarpeshkar, Lu y sus colegas, han hecho lo contrario, han mapeado circuitos electrónicos analógicos en las células. Sarpeshkar ha defendido la computación analógica durante mucho tiempo como una alternativa más eficiente a la computación digital dentro de la moderada precisión de computación vista en la biología. Estos circuitos analógicos son eficientes, ya que pueden disponerse en una gama continua de entradas, y explotar las funciones de computación continua naturales que ya están presentes en las células. En el caso de las células, cuya entrada continua podría ser la cantidad de glucosa presente, en los transistores, es el rango de entrada de corriente o voltajes.
Los circuitos digitales, representan valores como cero o uno, haciendo caso omiso a la gama de posibilidades de entre medio. Esto puede ser útil para la creación de circuitos que realizan funciones lógicas, como son AND, NOT y OR en el interior de las células, que es lo que muchos biólogos sintéticos han hecho. Estos circuitos pueden revelar el si o no de un nivel de umbral de presencia de una determinada molécula, pero no la cantidad exacta de la misma.
Los circuitos digitales también requieren muchas más porciones, que pueden agotar la energía de la célula que los acogen. "Si construyes demasiadas porciones para hacer alguna función, la célula se queda sin energía para seguir haciendo esas proteínas", añade Sarpeshkar.
Haciendo matemáticas
El cálculo analógico complejo se puede implementar mediante la composición de los circuitos sintéticos de genes. Aquí, el sumador se construye por ingeniería de dos circuitos logarítmicos de amplio rango dinámico y pendiente positiva (los módulos descritos en rojo) para producir una salida común, lo que se resume en producir una salida global. Crédito: Ramiz Daniel et al. / MIT / Nature.
Para crear un circuito analógico de suma o multiplicación que pueda calcular la cantidad total de dos o más compuestos en una célula, los investigadores combinaron dos circuitos, cada uno de los cuales responde a una entrada diferente. En uno de ellos, un azúcar llamado arabinosa se vuelve un factor de transcripción que activa el gen que codifica la proteína fluorescente verde (GFP). En el otro, una molécula de señalización conocida como AHL que también se transforma en un gen que produce GFP. Al medir la cantidad total de GFP, se puede calcular la cantidad total de las dos entradas.
Para restar o dividir, los investigadores intercambiaron uno activador de factores de transcripción por un represor, que desactiva la producción de GFP cuando la molécula de entrada está presente. El equipo, además, construyó un circuito analógico de raíz cuadrada que requiere tan sólo dos porciones, mientras que un reciente informe de un circuito de síntesis digital, para realizar raíces cuadradas tenía más de 100.
"La computación analógica es muy eficiente", subraya Sarpeshkar. "Para crear circuitos digitales a un nivel comparable de precisión abarcaría muchas más porciones genéticas."
Otro de los circuitos el equipo realiza la división mediante el cálculo de la relación entre dos moléculas diferentes. Las células suelen realizar este tipo de cálculos en su cuenta, lo que es fundamental para el seguimiento de las concentraciones relativas a moléculas tales como la NAD y NADH, que con frecuencia se convierten la una en la otra, ya que esto ayuda a que otras reacciones celulares se llevan a cabo.
"Esta relación es importante para controlar una gran cantidad de procesos celulares, y la célula tiene, de forma natural, las enzimas que pueden reconocer esas relaciones", dice Lu. "Las células ya pueden hacer un montón de estas cosas por sí mismas, pero, para que lo hagan con un rango de utilidad requiere de una ingeniería adicional."
Esa ingeniería adicional incluye la modificación de los circuitos, de modo que puedan calcular las entradas por encima de un intervalo de 1 a 10.000, esto es mucho más amplio que el intervalo de origen natural en un circuito celular.
Los investigadores están tratando de crear circuitos analógicos en las células no-bacterianas, incluyendo las células de mamíferos. También están trabajando en la ampliación de la biblioteca de porciones genéticas que pueden incorporarse a los circuitos. "En este momento estamos usando tan sólo tres de los factores de transcripción más utilizados en biología, pero nos gustaría hacerlo con más partes y crear con ello una plataforma generalizable para que todo el mundo puede usarlo", explicaba Lu.
"Apenas hemos arañado la superficie de lo que estos sofisticados circuitos de retroalimentación analógica pueden hacer en las células vivas", señala Sarpeshkar, cuyo laboratorio está trabajando en la creación de nuevos circuitos analógicos adicionales en las células. Él cree que el nuevo enfoque de lo que denomina "la biología sintética analógica" creará un nuevo conjunto de circuitos fundamentales y aplicados que pueden mejorar drásticamente el fino control de la expresión génica, la detección molecular, computación y activación.
- Imagen 1) Ingenieros del MIT han creado circuitos de biología sintética que pueden realizar cálculos analógicos, como hacer logaritmos y raíces cuadradas con células vivas (dibujos). Crédito: Ramiz Daniel et al / MIT.
-- Imagen 2) El cálculo analógico complejo se puede implementar mediante la composición de los circuitos sintéticos de genes. Aquí, el sumador se construye por ingeniería de dos circuitos logaritmo de amplio rango dinámico y pendiente positiva (los módulos descritos en rojo) para producir una salida común, lo que se resume en producir una salida global. Crédito:. Ramiz Daniel et al. / MIT / Nature.
- Investigación financiada por el MIT Lincoln Laboratory, la Office of Naval Research y la National Science Foundation.
- Publicación: Ramiz Daniel et al., Synthetic analog computation in living cells, Nature, 2013,DOI: 10.1038/nature12148 . Rahul Sarpeshkar, Analog Versus Digital: Extrapolating from Electronics to Neurobiology, Neural Computation, 1998, DOI: 10.1162/089976698300017052.
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